Emicrania: le terapie più sicure in gravidanza e puerperio

L’emicrania è un disturbo neurologico comune che colpisce prevalentemente le donne in età fertile. La frequenza e la gravità degli attacchi sono intrinsecamente legate alle fluttuazioni degli ormoni sessuali associate a menarca, mestruazioni, gravidanza, allattamento e menopausa. La revisione coordinata da Raffaele Ornello e Simona Sacco, del Dipartimento di Scienze cliniche applicate e biotecnologiche dell’Università dell’Aquila, riassume le sfide specifiche legate alla gravidanza, all’allattamento e alla pianificazione della maternità, proponendo possibili soluzioni.

Emicrania e rischio di eventi avversi ostetrici e vascolari

• Le donne affette da emicrania affrontano un rischio aumentato di complicanze legate alla gravidanza, fra cui ipertensione gestazionale, preeclampsia, parto pretermine e basso peso alla nascita.
• Le meta-analisi indicano che il rischio combinato (pooled odds ratio) per la preeclampsia è di 2,05 e per il parto pretermine è di 1,26 nelle donne emicraniche rispetto ai controlli sani.
• Sebbene i rischi assoluti rimangano bassi (0,1-0,3%), l’emicrania comporta un aumento di 8,46 volte del rischio di ictus ischemico ed emorragico durante la gestazione e il puerperio, con una correlazione massima per l’emicrania con aura.
• Le pazienti con emicrania mostrano tassi più elevati di fattori di rischio vascolare pre-esistenti come obesità, ipertensione e profili lipidici sfavorevoli, sebbene il rischio di ictus e preeclampsia associato all’emicrania rimanga indipendente da tali fattori.
• Tra i meccanismi fisiopatologici proposti figurano l’attivazione endoteliale indotta da stati pro-infiammatori e di ipercoagulabilità, insieme agli episodi di ipoperfusione cerebrale causati dalla depressione corticale propagata (cortical spreading depression).
• La presenza di emicrania accresce significativamente anche il rischio di complicanze non vascolari, in particolare lo sviluppo di ansia in tarda gravidanza e di depressione post parto.

Gestione non farmacologica dell’emicrania in gravidanza

• Sebbene l’emicrania tenda a migliorare nel secondo e terzo trimestre di gestazione grazie alla riduzione delle fluttuazioni ormonali, fino all’8% delle donne sperimenta un peggioramento dei sintomi o l’insorgenza di emicrania ex novo, soprattutto nella forma con aura.
• Gli approcci non farmacologici devono sempre avere la priorità sia per il sollievo acuto che per la profilassi, al fine di ridurre al minimo l’esposizione fetale e materna ai farmaci.
• Non curare un’emicrania disabilitante è fortemente sconsigliato: il dolore persistente riduce la qualità della vita e genera un distress psicologico materno associato a esiti avversi di neurosviluppo nella prole.
• Le modificazioni dello stile di vita comprendono la gestione personalizzata dello stress, un’alimentazione regolare (evitando il digiuno), una corretta idratazione, la limitazione della caffeina e una buona igiene del sonno.
• L’esercizio fisico regolare (aerobico e di forza) è raccomandato per i suoi benefici di salute generale, sebbene le evidenze dirette sulla riduzione dell’intensità dell’emicrania in gravidanza siano di bassa qualità.
• Le terapie comportamentali e integrative (terapia cognitivo-comportamentale, mindfulness, terapia di accettazione e impegno, yoga e agopuntura) si sono dimostrate utili nel ridurre la frequenza degli attacchi e la disabilità correlata.
• I dispositivi di neuromodulazione non invasiva portatili (come la stimolazione magnetica transcranica a singolo impulso [TMS] e la neuromodulazione elettrica remota [REN]) rappresentano valide opzioni non farmacologiche sia per il trattamento acuto che per quello preventivo, supportate da dati clinici che ne confermano la sicurezza d’uso in gravidanza.

Trattamenti farmacologici convenzionali (acuti e profilattici)

• Trattamento dell’attacco acuto: il paracetamolo è considerato il trattamento di prima scelta per l’intera durata della gravidanza grazie al profilo di sicurezza favorevole e nonostante il fatto che attraversi la placenta. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) come l’ibuprofene o il naprossene possono essere usati esclusivamente nel secondo trimestre; sono invece associati a rischio di aborto e malformazioni nel primo trimestre, a disfunzione renale fetale dopo la ventesima settimana e a chiusura prematura del dotto arterioso dopo la trentacinquesima settimana. La metoclopramide e l’ondansetron possono essere impiegati in sicurezza per il controllo di nausea e vomito. I derivati dell’ergot sono tassativamente vietati per accertata teratogenicità.
• Uso dei triptani: il sumatriptan è l’unico farmaco specifico ad avere dati di sicurezza nell’essere umano che, seppur limitati, non suggeriscono un aumento dei difetti congeniti; viene perciò indicato come trattamento di terza linea (dopo paracetamolo e FANS del secondo trimestre) in casi selezionati e sotto supervisione medica.
• Trattamento preventivo convenzionale: i beta-bloccanti (propranololo e metoprololo) rappresentano l’opzione orale più sicura, sebbene debbano essere ridotti o sospesi negli ultimi giorni prima del parto per prevenire bradicardia e ipoglicemia fetale/neonatale. L’amitriptilina è considerata una valida alternativa qualora i beta-bloccanti non risultino efficaci.
• Farmaci preventivi da evitare: i farmaci anti-crisi come il valproate (rischio di malformazioni fetali, deficit cognitivi e autismo) e il topiramato (rischio di labiopalatoschisi e problemi di neurosviluppo) sono severamente controindicati. Gli ACE-inibitori (lisinopril) e i sartani (candesartan) sono ugualmente controindicati per il rischio di aborto spontaneo, oligoidramnios (volume del liquido amniotico inferiore al normale per l’epoca gestazionale) e tossicità renale fetale.

Terapie avanzate: inibitori del CGRP, onabotulinumtoxinA e blocchi nervosi

• Inibitori della via del CGRP: il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) aumenta fisiologicamente in gravidanza e svolge un ruolo vitale nello sviluppo placentare e nel mantenimento di una bassa resistenza vascolare fetoplacentare. L’uso di anticorpi monoclonali (CGRP-mAb) o di gepanti deve essere evitato in gravidanza a causa dell’insufficienza di dati di sicurezza, malgrado le analisi di farmacovigilanza non abbiano finora rilevato segnali di tossicità sproporzionati rispetto ai triptani. I CGRP-mAb sono molecole IgG di grandi dimensioni che attraversano la placenta prevalentemente nella seconda metà della gestazione (dopo le 20-22 settimane).
• OnabotulinumtoxinA (BTX-A): può essere presa in considerazione per le donne affette da emicrania cronica ad alto carico di disabilità e che non rispondono alle terapie sicure. Grazie al suo alto peso molecolare (900 kDa) e all’azione strettamente localizzata nel sito di iniezione, la tossina non va incontro a un assorbimento sistemico significativo e non attraversa la placenta. I registri di sicurezza cumulativi su centinaia di gravidanze esposte confermano che il tasso di difetti fetali è paragonabile a quello della popolazione generale.
• Blocchi nervosi periferici: il blocco del grande nervo occipitale mediante iniezione locale di anestetici rappresenta un’opzione efficace e sicura. L’uso di anestetici da soli è preferibile rispetto all’aggiunta di corticosteroidi; fra gli anestetici locali, la lidocaina è considerata la scelta più sicura, grazie ai minori effetti sul feto.

Gestione della emicrania durante l’allattamento

• Nel primo periodo post parto, si verifica frequentemente una forte ricorrenza degli attacchi, verosimilmente scatenata dal brusco calo dei livelli di estrogeni.
• Il trattamento farmacologico in questa fase richiede di bilanciare il controllo del dolore materno con la minimizzazione dell’esposizione del neonato, ad esempio assumendo i farmaci immediatamente dopo la poppata.
• Nel trattamento acuto, il paracetamolo e l’ibuprofene (che presenta livelli minimi nel latte materno) sono le scelte d’elezione. Altri FANS a lunga emivita come il naprossene richiedono maggiore cautela.
• Fra i triptani, il sumatriptan e l’eletriptan sono preferibili per la loro bassa biodisponibilità orale e ridotta concentrazione nel latte; si consiglia eventualmente di sospendere l’allattamento al seno per le 8-12 ore successive all’assunzione. I gepanti vanno evitati per mancanza di dati.
• La metoclopramide deve essere usata con cautela per il rischio di indurre sintomi extrapiramidali nel neonato e per il potenziale effetto depressivo sulla madre nel periodo post parto.
• Per la prevenzione metoprololo, propranololo, amitriptilina, candesartan e lisinopril possono essere utilizzati monitorando attentamente il neonato per la comparsa di sedazione o bradicardia. I CGRP-mAb mostrano un passaggio teoricamente basso nel latte e uno scarso assorbimento da parte del neonato, ma si raccomanda l’uso di farmaci alternativi fino a nuove evidenze. L’onabotulinumtoxinA e i blocchi con lidocaina sono considerati sicuri.

Pianificazione della maternità

• E’ di fondamentale importanza raccomandare una contraccezione efficace alle donne in età fertile che assumono farmaci preventivi potenzialmente teratogeni o senza dati di sicurezza consolidati.
• In caso di gravidanza imprevista, qualsiasi profilassi farmacologica non sicura deve essere interrotta immediatamente.
• Le donne che pianificano attivamente una gravidanza dovrebbero preferire approcci di profilassi non farmacologici o la neuromodulazione. Se i farmaci sono indispensabili, i beta-bloccanti o l’amitriptilina rimangono le scelte prioritarie.
• Le pazienti in trattamento con anticorpi monoclonali anti-CGRP devono sospendere la terapia almeno 5 mesi prima del concepimento a causa della lunga emivita dei farmaci.
• I gepanti, avendo un’emivita notevolmente più breve (poche ore) con una completa eliminazione plasmatica entro circa 3 giorni, possono risultare più adatti per le donne che pianificano una gravidanza e necessitano di una terapia specifica fino al momento del concepimento.
• Le donne con emicrania con aura che ricorrono a tecniche di procreazione medicalmente assistita devono essere informate e monitorate per il rischio di un possibile peggioramento degli attacchi dovuto alle procedure ormonali.