Vestibolite vulvare e vulvodinia – Prima parte
Dalle cause alla diagnosi: l'iperattivazione del mastocita

Il dolore ai rapporti (dispareunia) interessa il 12-15 per cento delle donne in età fertile e fino al 40% delle donne dopo la menopausa. Può comparire all’inizio della penetrazione (dispareunia introitale) o alla penetrazione completa (dispareunia profonda). Nell’età fertile, la causa più frequente di dolore all’inizio della penetrazione, ossia all’entrata della vagina, è la vestibolite vulvare (Graziottin e Murina 2011).

La vestibolite vulvare è un’infiammazione della mucosa del vestibolo vaginale, ossia dei tessuti posti all’entrata della vagina. Si tratta di un disturbo:
- multifattoriale: la sua eziologia è complessa, e comprende fattori biologici, psicosessuali e relazionali;
- multisistemico: coinvolge i sistemi immunitario, muscolare, vascolare e nervoso, incluse le fibre e i centri del dolore.

La vestibolite vulvare è poco conosciuta: è stata descritta per la prima volta solo nel 1987 (Friedrich 1987). Per questo, molte donne hanno la sensazione, andando dal medico, di essere le uniche a soffrire di un disturbo misterioso. Inoltre, è considerata una patologia rara, iperspecialistica, mentre in realtà è frequente: interessa il 12-15% delle donne che si rivolgono al ginecologo.

Essa tende a cronicizzarsi se non viene diagnosticata in tempo e se non viene sottoposta a un trattamento multidisciplinare in un centro specializzato, che operi sul piano medico, riabilitativo e psicologico (Graziottin e Brotto 2004; Graziottin 2006; Graziottin e Murina 2011).

Quando il dolore vulvare diventa cronico, sia esso spontaneo o provocato, e si mantiene anche dopo la risoluzione del quadro infiammatorio, si parla di vulvodinia e di dolore neuropatico, che si genera nelle vie e nei centri del dolore, diventando malattia a se stante. La vulvodinia persiste anche indipendentemente dal rapporto sessuale o da altri fattori scatenanti, e può diventare invalidante a livello di vita quotidiana.

Nonostante questa invalidante evolutività, fra la comparsa dei sintomi della vestibolite vulvare e la diagnosi corretta passa spesso molto tempo: il ritardo diagnostico medio è di circa 4 anni e 8 mesi (Graziottin, 2004a).

In positivo, la diagnosi precoce interrompe il circolo vizioso del peggioramento e può consentire la guarigione. Ecco perché conoscere la complessità di questa patologia può aiutare la donna a riconoscere i singoli fattori più importanti nel suo caso, così da stabilire con il medico la collaborazione più costruttiva per la diagnosi e la terapia.

In questa prima scheda illustriamo:
- che cos’è la vestibolite vulvare;
- i sintomi descritti dalle donne;
- i principali fattori che la provocano;
- come e perché la vestibolite può evolvere nella vulvodinia;
- il ruolo particolare del mastocita nella genesi del disturbo;
- come opera il mastocita in condizioni fisiologiche;
- per quale motivo il mastocita può iperattivarsi;
- che cosa succede quando il mastocita è iperattivato.

Nelle schede successive esamineremo:
- le altre due principali cause della malattia: l’ipertono del muscolo elevatore dell’ano e l’iperattività del sistema del dolore;
- le comorbilità urologiche, ginecologiche e proctologiche che possono accompagnarsi all’ipertono del pavimento pelvico;
- il meccanismo che iperattiva il sistema del dolore, aggravando e cronicizzando le sensazioni algiche, e determinando il viraggio del dolore stesso da nocicettivo a neuropatico;
- come il partner possa contribuire all’insorgere del disturbo;
- le terapie più efficaci sul fronte dei principali fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento.

La vestibolite vulvare è un’infiammazione della mucosa del vestibolo vaginale, ossia dei tessuti posti all’entrata della vagina (Friedrich 1987) e compresi fra il clitoride, la faccia mediale delle piccole labbra, la zona che circonda l’uretra e la parte esterna dell’imene (o dei suoi residui). Presenta tre sintomi principali:

1. l’eritema, ossia il rossore, di varia entità, della mucosa della vulva posta all’interno delle piccole labbra e intorno al bordo esterno dell’imene: guardandosi con uno specchio si può notare bene questo arrossamento, più intenso proprio nella parte del vestibolo vaginale;

2. il bruciore e il dolore alla pressione, specie alle ore 5 e alle ore 7, se si immagina l’entrata vaginale come il quadrante di un orologio. Questo sintomo è molto importante e spiega l’importanza che il ginecologo, durante la visita, tenga sempre presente la “mappa” del dolore lamentato dalla paziente;

3. il dolore acuto ai rapporti (dispareunia) e a ogni altro tipo di penetrazione anche superficiale (preliminari sessuali, visita ginecologica, inserimento del tampone assorbente per la protezione mestruale). Questo dolore costituisce un indizio prezioso su un fattore predisponente critico: l’eccessiva contrazione (ipertono) del muscolo elevatore dell’ano che forma il “pavimento pelvico”, una struttura che a sua volta contiene i visceri e circonda l’uretra, la vagina e l’ano (Graziottin 2004a; Graziottin e Rovei 2007). Se la vestibolite non viene curata, la contrattura peggiora e il dolore diviene sempre più forte, sino a rendere impossibile ogni tipo di intimità (Graziottin e Murina 2011).

Come vedremo, l’infiammazione del vestibolo può essere attivata da agenti infettivi, immunitari, chimici, meccanici, ormonali e persino nervosi. Compare raramente in età pediatrica o prepuberale; è frequente soprattutto durante l’età fertile; dopo la menopausa si manifesta se la donna effettua terapie ormonali sostitutive.

I sistemi più coinvolti nella genesi e nella cronicizzazione della patologia sono (Graziottin 2004a; Bachmann et Al. 2006; Graziottin 2008a; Graziottin e Murina 2011; Graziottin e Fusco 2013; Pukall at Al. 2005):

- il sistema immunitario, in cui il ruolo principale è svolto da una cellula di difesa chiamata “mastocita”;
- il sistema del dolore, che vede il drammatico viraggio dal dolore nocicettivo (utile indicatore di danno) al dolore neuropatico (malattia in sé), e che è il sistema responsabile dell’evoluzione da vestibolite vulvare a vulvodinia;
- il sistema muscolare, sempre più riconosciuto come parte integrante del problema.

La vestibolite vulvare è la causa più frequente di dispareunia introitale e mediovaginale in età fertile. Il trauma meccanico conseguente al rapporto consumato in presenza di dolore e, quindi, in condizioni di scarsa lubrificazione, peggiora a sua volta sia i sintomi sia il quadro clinico. Anche la durata del dolore dopo la penetrazione è un sintomo particolarmente importante per una diagnosi corretta: se dura da due a quattro giorni o più, è altamente probabile che ci si trovi in presenza di una vestibolite vulvare.

Le cause della vestibolite vulvare possono essere diverse e tendono ad interagire fra loro, soprattutto quando il disturbo diventa cronico, ossia persistente nel tempo. E’ importante capire che cosa provochi il dolore e individuarne con precisione i fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento sul piano biologico, psicosessuale e relazionale, perché solo così è possibile mettere a punto una terapia efficace.

Molti dei fattori biologici che causano la vestibolite agiscono in quanto provocano un’infiammazione: la cellula che media il passaggio tra la causa che danneggia il tessuto (germe, trauma meccanico, chimico, allergico e così via) e la risposta infiammatoria tessutale si chiama mastocita. In altri termini, il mastocita è il grande direttore dell’orchestra infiammatoria: gli stimoli che causano l’infiammazione sono diversi (“fattori agonisti”), ma confluiscono tutti su questa cellula, attivandola o, se persistono cronicamente, iperattivandola. Ecco perché molto spazio della scheda è dedicato a questa cellula fondamentale: per capire che cosa succeda in un tessuto danneggiato e in che modo l’infiammazione possa causare una contrazione (“ipertono”) nei muscoli che circondano l’organo infiammato e l’iperattività del sistema del dolore (Graziottin e Murina 2011; Graziottin e Fusco 2013).

I tre fattori fondamentali che possono causare o peggiorare la vestibolite vulvare sono dunque:
1) l’iperattivazione del mastocita (a sua volta innescata da numerosi eventi);
2) l’ipertono del muscolo elevatore dell’ano, che si contrae in risposta al dolore e all’infiammazione;
3) l’iperattività del sistema del dolore, indotta dall’infiammazione cronica.

“Iperattività” e “ipertono” sono termini che indicano con chiarezza come ci si trovi di fronte a una patologia da eccesso di funzionamento della risposta infiammatoria, che diventa maladattativa e causa di dolore cronico, la temibile vulvodinia.

In questa scheda esaminiamo l’iperattivazione del mastocita. Nella scheda "Vestibolite vulvare e vulvodinia – Seconda parte: Le cause e la diagnosi" illustreremo invece l’ipertono del muscolo elevatore dell’ano e l’iperattività del sistema del dolore.

Il mastocita, fino a pochi anni fa considerato la “cenerentola” della risposta immunitaria e infiammatoria, appare oggi come il grande regista degli scambi tra sistema nervoso e immunitario. All’interno del mastocita ci sono tante vescicole che, a propria volta, contengono svariate sostanze. Quando il mastocita è chiamato a operare per fronteggiare un danno tissutale che causa infiammazione, queste vescicole si aprono all’esterno della cellula (degranulazione) e rilasciano le loro sostanze nel tessuto circostante. Se però ci troviamo in una situazione di iperattivazione, le quantità rilasciate sono molto superiori al normale e finiscono per essere dannose. In altre parole, l’azione difensiva del mastocita – geneticamente prevista per aiutare l’organismo – assume una veemenza tale da diventare controproducente per l’organismo stesso (Graziottin 2008a; Graziottin e Fusco 2013; Kinet 2007; Theoharides et Al. 2007).

Attraverso la degranulazione, le vescicole del mastocita rilasciano:
- i mediatori dell’infiammazione (bradichinina, fattori vasoattivi, istamina, sostanza P), che causano dilatazione vasale, rossore, edema, calore, e quindi dolore e bruciore locale;
- serotonina, importante neuromediatore fra il mastocita e le fibre nervose;
- sostanze neurotrofiche – come il fattore di crescita dei nervi (Nerve Growth Factor, NGF) – che moltiplicano le terminazioni nervose del dolore (Bornstein et Al. 2004; Graziottin 2004b, 2008a; Graziottin e Brotto 2004), rendendo più intense le sensazioni algiche stesse e creando le premesse per il viraggio da vestibolite vulvare a vulvodinia.

Le sostanze liberate dal mastocita mediano tutte le caratteristiche dell’infiammazione, già descritte dagli antichi medici: rossore (“rubor”), gonfiore/edema (“tumor”), calore (“calor”), dolore (“dolor”) e lesione funzionale (“functio laesa”).

Le sostanze vasoattive aumentano l’afflusso di sangue – e quindi anche di ossigeno, globuli bianchi e linfociti – nel tessuto danneggiato. Questo fenomeno provoca il calore e il rossore (Bohm-Starke et Al. 2001a; Graziottin e Murina 2011; Graziottin e Fusco 2013).

L’eritema, in particolare, è epifenomeno della vasodilatazione superficiale mediata sia dalle sostanze liberate dal mastocita, sia dal peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonin Gene-related Peptide), liberato dai nocicettori C meccanosensibili, e che può causare vasodilatazione e picchi di dolore riflessi anche a livelli molto bassi di attività. Questa vasodilatazione “neurogenica” può coesistere con la vasodilatazione infiammatoria dovuta all’istamina rilasciata dai mastociti, e conferma la complessa fisiopatologia multisistemica che sottende e alimenta il dolore introitale.

Le sostanze vasoattive favoriscono anche il passaggio di liquidi dai vasi ai tessuti per diluire la concentrazione degli aggressori chimici esterni. Questo meccanismo provoca altro rossore e soprattutto il gonfiore (edema).

La “sostanza P” (da Pain, dolore) attiva appunto le fibre del dolore e segnala quindi al sistema nervoso centrale che c’è un danno tissutale da cui l’organismo si deve difendere.

Il fattore di crescita dei nervi fa proliferare le fibre nervose del dolore a supporto dell’azione della sostanza P e agevola la comunicazione dello stato d’allarme anche al sistema endocrino e al sistema nervoso. Quest’ultimo, in particolare, viene coinvolto a tre livelli:

- il sistema neurovegetativo (situato nel tronco cerebrale e nell’ipotalamo), che coordina tutte le risposte automatiche di sopravvivenza e di emergenza di fronte al dolore: accelerazione del battito cardiaco e del respiro, vasocostrizione, sudorazione fredda, erezione dei peli, dilatazione della pupilla (midriasi), contrazione muscolare generalizzata e localizzata;

- il sistema emotivo (situato nel lobo limbico), che attiva la reazione emotiva d’ansia e paura e quella motoria di fuga, con allontanamento dalla fonte del dolore: quando questa fuga non è possibile e il dolore tende a cronicizzarsi, il sistema limbico fa virare l’umore verso la depressione;

- il sistema cognitivo (situato nella corteccia cerebrale), che attiva le risposte comportamentali consapevoli: chiedere aiuto, cercare un medico, leggere tutto quello che parla del problema, navigare su Internet, oppure isolarsi rifiutando qualsiasi ulteriore intimità, a seconda del meccanismo di difesa psichico dominante. Per esempio, nella vestibolite sono frequenti la caduta del desiderio sessuale, la scomparsa dell’eccitazione mentale e l’evitamento di ulteriori rapporti per sottrarsi al rischio di peggiorare il dolore (Graziottin 2004a, 2008b; Graziottin e Murina 2011).

Sin qui, come si vede, siamo in presenza di un insieme coordinato di eventi finalizzati ad agevolare la riparazione rapida dei tessuti danneggiati e la strategia di azione più adeguata a scongiurare il pericolo. Quando però il sistema immunitario e dell'infiammazione è iperattivato, ossia funziona in modo eccessivo, la reazione risulta sproporzionata e finisce per provocare danni peggiori di quelli che si volevano evitare. Quando poi questa reazione si cronicizza, è come se tutto l’organismo vivesse in uno stato d’allarme permanente.

In condizioni di iperattivazione, per esempio, il fattore di crescita dei nervi (NGF) può essere rilasciato anche in quantità 50 volte superiori la norma. La conseguente, incontrollata proliferazione delle terminazioni nervose del dolore è responsabile innanzitutto dell’iperalgesia riferita dalla donna: un tocco anche leggero viene percepito come insopportabile. Le fibre, inoltre, tendono a moltiplicarsi anche verso la superficie della mucosa: in questo modo anche le sensazioni tattili divengono dolorose, con le caratteristiche del bruciore urente. Un fenomeno che viene definito “allodinia”. Oltre alla proliferazione, si verifica anche una sensibilizzazione, ossia un aumento della responsività dei termocettori e dei nocicettori nella mucosa vestibolare (Bohm-Starke et Al. 2001b; Pukall et Al. 2002).

Sono queste modificazioni anatomiche e morfologiche a sottendere la verità biologica del dolore neuropatico, intenso e persistente, che la donna avverte. Nella vulva, queste modificazioni sono responsabili del viraggio a un dolore invalidante, definito – come abbiamo visto – “vulvodinia”.

Assolutamente no. Il dolore è espressione di ben precisi meccanismi nervosi e percettivi. Queste modificazioni biologiche delle fibre del dolore, istologicamente dimostrate, possono contribuire – come vedremo nella scheda "Vestibolite vulvare e vulvodinia – Seconda parte: Le cause e la diagnosi" – a ridurre la soglia periferica del dolore e ad aumentare la produzione di segnali del dolore che dalla periferia salgono verso il cervello.

Il mastocita può essere iperattivato da un’ampia serie di stimoli “agonisti”, che sono dunque la causa prima di danno tessutale e di infiammazione (Graziottin e Murina 2011; Graziottin e Fusco 2013):

- infettivi (batterici o virali): Candida (Graziottin e Murina 2010; Murina, Graziottin et Al. 2011), Escherichia Coli, Chlamydia, Ureaplasma, Papillomavirus, Herpes Virus;
- meccanici, derivanti per esempio dal microtrauma indotto dal rapporto sessuale, se avviene in condizioni di secchezza vaginale e/o di muscolo elevatore dell’ano contratto, o da indumenti troppo stretti;
- fisici: il laser e la diatermocoagulazione, se arrivano troppo in profondità, possono ledere il tessuto, causando infiammazione, e danneggiare le terminazioni nervose del dolore;
- chimici: per esempio, gli zuccheri e i lieviti contenuti in certi alimenti, o le sostanze irritanti contenute nell’urina;
- ormonali, legati soprattutto alle fluttuazioni estrogeniche del ciclo, specie in fase premestruale (Bjorling e Wang 2001);
- neurogeni, in cui lo stimolo che induce la degranulazione del mastocita viaggia per via retrograda lungo le vie nervose sensoriali, per esempio in condizioni di stress.

Proprio l’eterogeneità degli stimoli agonisti deve indurre i medici a superare la semplicistica equazione “infiammazione uguale infezione” e a riconoscere che, in molti stati infiammatori, i germi non sono fattori scatenanti ma, al massimo, fattori di contorno (Graziottin 2006, 2008b).

Non è invece chiaro il motivo per cui in alcune donne il mastocita risponda in modo particolarmente rapido agli stimoli infiammatori. Ricerche recenti suggeriscono una vulnerabilità genetica, caratterizzata da un’ipersensibilità ai segnali del dolore, e da un’iperattività del mastocita.

I fattori precipitanti più frequenti sono (Graziottin 2008a; Graziottin e Murina 2011):

a) le infiammazioni ripetute da germi come la Candida (un fungo sempre più frequente nelle donne, e la cui proliferazione è legata all’uso spesso indiscriminato di antibiotici) (Graziottin e Murina 2010; Murina, Graziottin et Al. 2011), la Gardnerella, l’Escherichia Coli (proveniente dall’intestino) e il Papillomavirus. Molte di queste infezioni (in particolare da Candida, Gardnerella e Papillomavirus) possono essere contratte anche attraverso rapporti sessuali non protetti dal profilattico;

b) i microtraumi della mucosa del vestibolo vaginale subiti durante il rapporto sessuale. Queste microlesioni, che danno alla donna la sensazione di “avere dei taglietti lì”, si verificano innanzitutto se il rapporto avviene in condizioni di scarsa o assente lubrificazione, e quindi con secchezza vaginale, oppure se il muscolo che circonda la vagina è eccessivamente contratto (ipertono). La secchezza, a sua volta, può dipendere da scarso desiderio e scarsa eccitazione sessuale, da carenza di estrogeni e dallo stesso dolore provato durante la penetrazione (che inibisce la lubrificazione genitale);

c) gli stili di vita inappropriati, che possono sia predisporre alla patologia, sia precipitarla, quando la mucosa sia già irritata:
- l’uso di saponi aggressivi;
- gli indumenti o i pantaloni troppo stretti o aderenti, perché causano microtraumi alla mucosa già infiammata e impediscono la traspirazione, mantenendo le secrezioni vaginali, dense di germi, a contatto con la mucosa del vestibolo vaginale;
- i cibi contenenti zuccheri semplici, tipo glucosio (come gelati, dolci, cioccolata, bibite zuccherate) e lieviti (pane, pizza, focacce, birra), perché facilitano le recidive di Candida (Graziottin e Murina 2010).

d) le fluttuazioni estrogeniche, soprattutto in fase premestruale. Questo spiega perché la vestibolite vulvare sia una patologia dell’età fertile, e compaia, in postmenopausa, nelle donne che assumano la terapia ormonale sostitutiva, anche solo locale.

Tra i fattori predisponenti alla vestibolite vulvare c’è anche l’irritazione chimica del vestibolo, presente fin dalla prima o seconda infanzia, a causa dell’enuresi, ossia della perdita involontaria di urina durante la notte. Ciò è dovuto in primo luogo alle sostanze irritanti contenute nell’urina, che alla lunga infiammano il tessuto vulvare.

L’enuresi, inoltre, può contribuire allo spasmo muscolare che peggiora il sintomo doloroso: nei due terzi dei casi, infatti, si associa a instabilità del muscolo detrusore, con vescica iperattiva e occasionale incontinenza da urgenza. L’ipertono dei muscoli perivaginali, presente in molte di queste bambine come effetto del tentativo di rinforzare la capacità di controllo sullo sfintere uretrale esterno, potrebbe concorrere anche all’aumento del tono del muscolo elevatore, predisponendo alla difficoltà di inserimento dei tamponi vaginali, che anticipa la comparsa del vaginismo primario (vedi Il vaginismo - Prima parte: Che cos'è e quali sono i sintomi, e schede correlate) e della dispareunia.

Graziottin A.
Il dolore segreto – Le cause e le terapie del dolore femminile durante i rapporti sessuali
Arnoldo Mondadori Editore, Milano 2005

Bachmann G. Rosen R. Pinn V. Utian W. Ayers C. Basson R. Binik Y. Brown C. Foster D. Gibbons J. Goldstein I. Graziottin A. Haefner H. Harlow B. Kellogg Spadt S. Leiblum S. Masheb R. Reed B. Sobel J. Veasley C. Wesselmann U. Witkin S. (2006)
Vulvodynia: a state-of-the-art consensus on definitions, diagnosis and management
J Reprod Med. 2006 Jun; 51 (6): 447-456

Bjorling D.E. Wang Z.Y. (2001)
Estrogen and neuroinflammation
Urology 57, 6, S.1: 40-46

Bohm-Starke N. Hilliges M. Blomgren B. Falconer C. & Rylander E. (2001a)
Increased blood flow and erythema in posterior vestibular mucosa in vulvar vestibulitis
American Journal of Obstetrician Gynecologist, 98, 2001, 1067-1074

Bohm-Starke N. Hilliges M. Brodda-Jansen G. Rylander E. & Torebjork E. (2001b)
Psychophysical evidence of nociceptor sensitization in vulvar vestibulitis Syndrome
Pain, 94, 2001, 177-183

Bornstein J. Goldschmid N. Sabo E. (2004)
Hyperinnervation and mast cell activation may be used as a histopathologic diagnostic criteria for vulvar vestibulitis
Gynecol Obstet Invest, 58: 171–178, 2004

Friedrich E.G. (1987)
Vulvar Vestibulitis Syndrome
Journal of Reproductive Medicine, 32, 110-114

Graziottin A. (2004a)
Il ginecologo e la dispareunia
In: Leiblum S.R. Rosen R. (Eds), Principi e pratica di terapia sessuale, Edizione italiana aggiornata a cura di Alessandra Graziottin, CIC Edizioni Internazionali, Roma, 2004, p. 248-267

Graziottin A. (2004b)
La vestibolite vulvare e il dolore cronico
In: Benedetto C. Massobrio M. (Eds), Psicosomatica in Ginecologia e Ostetricia. Una medicina a misura di donna, CIC Edizioni Internazionali, 2004, Roma p. 166-176

Graziottin A. (2005)
Sexual pain disorders in adolescents
In: Proceedings of the 12th World Congress of Human Reproduction, International Academy of Human Reproduction, Venice 2005, CIC Edizioni Internazionali, Roma, 2005, p. 434-449

Graziottin A. (2006)
Sexual pain disorders: dyspareunia and vaginismus
in: Porst H. Buvat J. (Eds), ISSM (International Society of Sexual Medicine) Standard Committee Book, Standard practice in Sexual Medicine, Blackwell, Oxford, UK, 2006, p. 342-350

Graziottin A. (2008a)
Mast cells and their role in sexual pain disorders
in: Goldstein A. Pukall C. Goldstein I. (Eds), Female Sexual Pain Disorders: Evaluation and Management, Blackwell Publishing 2009, p. 176-179

Graziottin A. (2008b)
La percezione del dolore pelvico cronico nella donna: fattori predittivi e implicazioni cliniche
Urologia, vol. 75, n. 2, 2008, p. 67-74

Graziottin A. Brotto L. (2004)
Vulvar Vestibulitis Syndrome: clinical approach
Journal of Sexual Marital Therapy, 30, 125-139

Graziottin A. Murina F. (2010)
La sfida terapeutica delle candidosi vulvovaginali ricorrenti
Minerva Ginecologica 2010 Dicembre; 62 (6, suppl. 1), p. 1-12

Graziottin A. Rovei V. (2007)
Sexual pain disorders
in: Owens A.F. Tepper M.S. (Eds), Sexual Health, Praeger, Westport (CT, USA) - London (UK), 2007, p. 287-313

Kinet J.P. (2007)
The essential role of mast cells in orchestrating inflammation
Immunological Reviews 2007; 217: 5-7

Murina F. Graziottin A. Felice R. Radici G.L. Di Francesco S. (2011)
The recurrent vulvovaginal candidiasis: proposal of a personalized therapeutic protocol
ISRN Obstetrics and Gynecology, vol. 2011, Article ID 806065, 4 pages, 2011. doi:10.5402/2011/806065 

Pukall C.F. Binik Y.M. Khalifé S. Amsel R. & Abbott F. (2002)
Vestibular tactile and pain threshold in women with vulvar vestibulitis syndrome
Pain, 96, 163-175

Pukall C. Lahaie M. Binik Y. (2005)
Sexual pain disorders: Etiologic factors
In: Goldstein I. Meston C.M. Davis S. Traish A. (Eds), Women's Sexual Function and Dysfunction: Study, Diagnosis and Treatment, Taylor and Francis, London, UK, 2005, p. 236-244

Theoharides C.T. Kempuraj D. Tagen M. Conti P. Kalogeromitros D. (2007)
Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammation
Immunological Reviews 2007; 217: 65-78